КЛОНАЛЬНАЯ ЭВОЛЮЦИЯ ОПУХОЛИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПРОЦЕССЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ
В отличие от естественной клональной эволюции, которая происходит за счет внутренних факторов и микроокружения, при химиоиндуцированной клональной эволюции опухоли в процессе лечения ведущим фактором является химиотерапия. Химиопрепараты, обладая мутагенным эффектом и воздействуя на опухолевые клетки, могут приводить к возникновению генетических нарушений и новых опухолевых клонов (Bhatia S. et al., 2012; Greaves M., Maley C.C., 2012).
Цель: изучить генетический ландшафт опухоли молочной железы до лечения и после неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) и соотнести изменения ландшафта с эффектом химиотерапии и гематогенным метастазированием.
Материал и методы. Было обследовано 30 больных раком молочной железы (РМЖ) IIA–IIIБ стадий, которые получали 2–4 курса НАХТ по схемам FAC или CAX. Исследовали биопсийный материал до лечения и операционный материал после проведения НАХТ для каждого пациента. Генетический ландшафт по CNV (Copy Number Variation) исследовали при помощи микроматрицы CytoScan HD Array (Affymetrix, USA).
Результаты. У каждого больного был изучен генетический ландшафт опухоли молочной железы до лечения и после НАХТ. У каждого обследованного до лечения и после НАХТ было подсчитано количество цитобендов с мозаичными CNV (амплификациями или делециями). Установлено, что изменение частоты CNV в процессе химиотерапии прямо коррелирует с эффективностью НАХТ (коэффициент корреляции Спирмена = 0,71, p = 0,000011). В процессе НАХТ у 43% (13/30) больных уменьшалось количество цитобендов CNV. Из них у четырех больных наблюдалась полная элиминация всех клонов, несущих CNV.
При этом у трех пациентов отмечалась полная морфологическая регрессия (pCR) в процессе НАХТ, а у одной больной (S1) была частичная регрессия – 63% уменьшение опухолевого узла. У 27% больных (8/30) химиотерапия не оказывала на опухоль никакого воздействия и частота цитобендов в процессе лечения практически не менялась (от 0 до 1%). У 30% (9/30) больных в процессе НАХТ под действием химиотерапии появились новые CNV, и у шести из них появились новые клоны, несущие амплификации разных локусов. Амплификации появлялись в следующих локусах: 5p, 6p, 7q, 8q, 9p, 10p, 10q22.1, 13q, 16p, 19p. У всех этих пациентов, несмотря на эффект НАХТ, наблюдалось гематогенное метастазирование. Все остальные боль-
ные не метастазировали в пятилетнем периоде наблюдения (р = 0,00000, Log-rank test).
Выводы. Таким образом, нам удалось выявить абсолютный прогностический фактор, когда при наличии признака (появление клонов с амплификацией в процессе НАХТ) наблюдается 100%-ное метастазирование, а при отсутствии признака (все остальные варианты реакции) отмечается 100%-ная безметастатическая выживаемость. Работа поддержана грантом РФФИ 15-04-03091 и программой повышения конкурентоспособности НИ ТГУ.
Литвяков Н.В., Ибрагимова М.К., Цыганов М.М., Слонимская Е.М., Скурихин
Е.Г., Чердынцева Н.В.
В отличие от естественной клональной эволюции, которая происходит за счет внутренних факторов и микроокружения, при химиоиндуцированной клональной эволюции опухоли в процессе лечения ведущим фактором является химиотерапия. Химиопрепараты, обладая мутагенным эффектом и воздействуя на опухолевые клетки, могут приводить к возникновению генетических нарушений и новых опухолевых клонов (Bhatia S. et al., 2012; Greaves M., Maley C.C., 2012).
Цель: изучить генетический ландшафт опухоли молочной железы до лечения и после неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) и соотнести изменения ландшафта с эффектом химиотерапии и гематогенным метастазированием.
Материал и методы. Было обследовано 30 больных раком молочной железы (РМЖ) IIA–IIIБ стадий, которые получали 2–4 курса НАХТ по схемам FAC или CAX. Исследовали биопсийный материал до лечения и операционный материал после проведения НАХТ для каждого пациента. Генетический ландшафт по CNV (Copy Number Variation) исследовали при помощи микроматрицы CytoScan HD Array (Affymetrix, USA).
Результаты. У каждого больного был изучен генетический ландшафт опухоли молочной железы до лечения и после НАХТ. У каждого обследованного до лечения и после НАХТ было подсчитано количество цитобендов с мозаичными CNV (амплификациями или делециями). Установлено, что изменение частоты CNV в процессе химиотерапии прямо коррелирует с эффективностью НАХТ (коэффициент корреляции Спирмена = 0,71, p = 0,000011). В процессе НАХТ у 43% (13/30) больных уменьшалось количество цитобендов CNV. Из них у четырех больных наблюдалась полная элиминация всех клонов, несущих CNV.
При этом у трех пациентов отмечалась полная морфологическая регрессия (pCR) в процессе НАХТ, а у одной больной (S1) была частичная регрессия – 63% уменьшение опухолевого узла. У 27% больных (8/30) химиотерапия не оказывала на опухоль никакого воздействия и частота цитобендов в процессе лечения практически не менялась (от 0 до 1%). У 30% (9/30) больных в процессе НАХТ под действием химиотерапии появились новые CNV, и у шести из них появились новые клоны, несущие амплификации разных локусов. Амплификации появлялись в следующих локусах: 5p, 6p, 7q, 8q, 9p, 10p, 10q22.1, 13q, 16p, 19p. У всех этих пациентов, несмотря на эффект НАХТ, наблюдалось гематогенное метастазирование. Все остальные боль-
ные не метастазировали в пятилетнем периоде наблюдения (р = 0,00000, Log-rank test).
Выводы. Таким образом, нам удалось выявить абсолютный прогностический фактор, когда при наличии признака (появление клонов с амплификацией в процессе НАХТ) наблюдается 100%-ное метастазирование, а при отсутствии признака (все остальные варианты реакции) отмечается 100%-ная безметастатическая выживаемость. Работа поддержана грантом РФФИ 15-04-03091 и программой повышения конкурентоспособности НИ ТГУ.
Литвяков Н.В., Ибрагимова М.К., Цыганов М.М., Слонимская Е.М., Скурихин
Е.Г., Чердынцева Н.В.
